La sangre del cangrejo herradura es vital para probar drogas intravenosas, pero las nuevas alternativas sintéticas podrían significar que la industria farmacéutica no desangrará a esta especie única

Si alguna vez recibió una vacuna o recibió un medicamento intravenoso y no tuvo una fiebre potencialmente mortal, puede agradecerle al cangrejo herradura (Limulus polifemo).

¿Cómo pueden los animales que son a menudo llamados fósiles vivientes, porque apenas han cambiado durante millones de años, ¿ser tan importantes en la medicina moderna?La sangre del cangrejo herradura se utiliza para producir una sustancia llamada lisado de amebocitos de Limulus o LAL, que los científicos utilizan para realizar pruebas. sustancias tóxicas llamadas endotoxinas en medicamentos intravenosos.

Estas toxinas, producidas por bacterias, están omnipresentes en el medio ambiente y no pueden eliminarse simplemente mediante la esterilización.Pueden provocar una reacción históricamente denominada “fiebre inyectable.” Una fuerte concentración puede provocar shock e incluso la muerte.

Identificar al LAL como un detector de endotoxinas altamente sensible fue un gran avance en materia de seguridad médica en el siglo XX.Ahora, sin embargo, los críticos plantean preguntas sobre los impactos ambientales y el proceso de revisión y aprobación de alternativas sintéticas a la sangre de cangrejo herradura.

nosotros estudiamos ciencia, tecnología y política pública, y recientemente publicó un papel blanco examinando cuestiones sociales, políticas y económicas asociadas con el uso de cangrejos herradura para producir LAL.Vemos este tema como un caso de prueba para problemas complicados que afectan a múltiples agencias y requieren atención tanto a la naturaleza como a la salud humana.

Una solución oceánica

Los médicos comenzaron a inyectar a los pacientes diversas soluciones. a mediados del siglo XIX, pero no fue hasta la década de 1920 que el bioquímico Florencia Seibert Descubrieron que las reacciones febriles se debían al agua contaminada en estas soluciones.Creó un método para detectar y eliminar las sustancias que causaban esta reacción, y se convirtió en el estándar médico en la década de 1940.

Conocido como el prueba de pirógenos en conejos, requirió que los científicos inyectaran drogas intravenosas en conejos y luego monitorearan a los animales.Un conejo con fiebre significaba que un lote de drogas estaba contaminado.

El método LAL fue descubierto por accidente.Trabajando con cangrejos herradura en el Laboratorio de Biología Marina en Woods Hole, Massachusetts, en las décadas de 1950 y 1960, el patobiólogo Frederik Bang y el investigador médico Jack Levin notó que los animales sangre azul coagulado de una manera curiosa.A través de una serie de experimentos, aislaron endotoxina como coagulante e idearon un método para extraer LAL de la sangre.Este compuesto se gelificaría o coagularía casi instantáneamente en presencia de toxinas que provocan fiebre.

Investigadores académicos, empresas biomédicas y EE. UU.La Administración de Alimentos y Medicamentos refinó la producción de LAL y la midió con la prueba del conejo.En la década de 1990, LAL era el Método aprobado por la FDA para probar medicamentos para detectar endotoxinas, reemplazando en gran medida a los conejos.

Producir LAL requiere recolectar cangrejos herradura de océanos y playas, drenando hasta el 30% de su sangre en un laboratorio y devolver los cangrejos vivos al océano.Hay disputa sobre cuantos cangrejos mueren en el proceso – las estimaciones oscilan entre un pequeño porcentaje y un 30 % o más – y sobre los posibles efectos nocivos para los supervivientes.

Hoy en día hay cinco con licencia de la FDA productores LAL a lo largo de EE.UU.Costa Este.La cantidad de LAL que producen y su valor de venta son propietarios.

Cebo versus biotecnología

A medida que la producción biomédica de LAL aumentó en la década de 1990, también lo hizo la captura de cangrejos herradura para utilizarlos como cebo para otras especies, en particular anguilas y caracoles para los mercados extranjeros de productos del mar.Durante los últimos 25 años, cientos de miles (y en los primeros años, millones) de cangrejos herradura se han capturado cada año con estos fines.Combinadas, las dos pesquerías matan más de medio millón cangrejos herradura cada año.

No existe una estimación de población total acordada para Limulus, pero el más reciente Evaluación federal de la pesca del cangrejo herradura. descubrió que la población no estaba creciendo ni disminuyendo fuertemente.

Los conservacionistas están preocupados, y no sólo por los cangrejos.Millones de aves playeras migrar a lo largo de la costa atlántica, y muchos se detienen en primavera, cuando los cangrejos herradura desovan en las playas del Atlántico medio, para alimentarse de los huevos de los cangrejos.particularmente para nudos rojos – una especie que puede migrar hasta 9.000 millas entre la punta de América del Sur y el Ártico canadiense – atiborrarse de huevos de cangrejo herradura proporciona un impulso crítico y rico en energía en su agotador viaje.

Los nudos rojos eran catalogado como amenazado bajo la Ley de Especies en Peligro de Extinción en 2015, en gran parte porque la pesca del cangrejo herradura amenazaba esta fuente clave de alimento.A medida que las capturas biomédicas de cangrejo llegaron a igualarse o superar las cosechas de cebo, los grupos conservacionistas comenzaron a pedir a la industria LAL que encontrara nuevas fuentes.

Alternativas biomédicas

Muchos medicamentos importantes se derivan de organismos vivos.La penicilina, el primer antibiótico importante, fue originalmente producido a partir de moldes.Otros medicamentos actualmente en uso provienen de fuentes que incluyen vacas, cerdos, gallinas y peces.El océano es un fuente prometedora para tales productos.

Cuando sea posible, sintetizar estas sustancias en laboratorios, especialmente medicamentos de uso generalizado como insulina – ofrece muchos beneficios.Generalmente es más barato y más eficiente, y evita poner en riesgo a las especies, además de abordar preocupaciones que algunos pacientes tienen sobre el uso de productos médicos de origen animal.

En la década de 1990, investigadores de la Universidad Nacional de Singapur inventado y patentado el primer proceso para crear un compuesto sintético que detecte endotoxinas utilizando ADN de cangrejo herradura y tecnología de ADN recombinante.El resultado, denominado Factor C recombinante (rFC), imitó el primer paso de la reacción en cascada de tres partes que se produce cuando LAL se expone a una endotoxina.

Posteriormente, varias empresas biomédicas produjeron sus propias versiones de rFC y compuestos llamados reactivos de cascada recombinantes (rCR), que reproducen toda la reacción LAL sin utilizar sangre de cangrejo herradura.Sin embargo, hoy en día, LAL sigue siendo la tecnología dominante para detectar endotoxinas en medicina.

La razón principal es que el A NOSOTROS.farmacopea, una organización cuasi reguladora que establece estándares de seguridad para productos médicos, considera rFC y rCR como métodos "alternativos" para detectar endotoxinas, por lo que requieren una validación de uso caso por caso, un proceso potencialmente largo y costoso.La FDA generalmente cede ante los EE.UU.Farmacopea.

Algunas grandes empresas farmacéuticas con mucho dinero se han comprometido a cambiando de LAL a rFC.Pero la mayoría de los productores de medicamentos siguen utilizando el método probado y verdadero.

Los grupos conservacionistas quieren que EE.UU.Farmacopea para certificar completamente rFC para uso en la industria sin pruebas ni validaciones adicionales.En su opinión, los productores de LAL están retrasando la aprobación de rFC y rCR para proteger sus mercado en la detección de endotoxinas.Estados UnidosLos productores de la farmacopea y LAL responden que están haciendo la debida diligencia para proteger la salud pública.

Cambio a la vista

Es posible que se avecinan cambios.Todos los principales productores de LAL tienen ahora sus propios productos recombinantes, un reconocimiento tácito de que los mercados y las regulaciones avanzan hacia Limulus-Formas gratuitas de realizar pruebas de endotoxinas.

Los reguladores de las pesquerías del Atlántico están considerando actualmente nuevos límites de captura para cangrejos herradura, y EE.UU.La farmacopea es guía de pesaje sobre alternativas recombinantes a LAL.Se solicitarán comentarios públicos durante el invierno de 2024, seguidos de EE. UU.Revisión de farmacopea y FDA.

Incluso si rFC y rCR no obtienen la aprobación inmediata, creemos que recopilar datos más completos sobre las poblaciones de cangrejo herradura y exigir más transparencia por parte de la industria LAL al respecto cómo maneja los cangrejos representaría un progreso.Lo mismo sería ordenar a las empresas médicas que utilicen productos recombinantes para realizar pruebas durante el proceso de fabricación, y al mismo tiempo reservar LAL únicamente para las pruebas del producto final.

Nunca es fácil formular políticas sobre cuestiones científicas complejas entre diversas agencias.Pero en nuestra opinión, las acciones incrementales que protejan tanto la salud humana como el medio ambiente podrían ser pasos importantes hacia adelante.