Le sang du limule est vital pour tester des médicaments par voie intraveineuse, mais de nouvelles alternatives synthétiques pourraient empêcher l'industrie pharmaceutique de saigner à blanc cette espèce unique.

Si vous avez déjà reçu un vaccin ou reçu un médicament par voie intraveineuse et que vous n'avez pas eu de fièvre potentiellement mortelle, vous pouvez remercier un limule (Limulus polyphème).

Comment des animaux qui sont souvent appelés fossiles vivants, parce qu'ils ont à peine changé au fil des millions d'années, sont-ils si importants dans la médecine moderne ?Le sang de limule est utilisé pour produire une substance appelée lysat d'amibocytes de limulus, ou LAL, que les scientifiques utilisent pour tester la présence de limules. substances toxiques appelées endotoxines dans les médicaments intraveineux.

Ces toxines, produites par des bactéries, sont omniprésentes dans l’environnement et ne peuvent pas être éliminées simplement par stérilisation.Ils peuvent provoquer une réaction historiquement appelée «fièvre des injections.» Une forte concentration peut entraîner un choc, voire la mort.

L'identification du LAL comme détecteur d'endotoxines très sensible a constitué une avancée majeure en matière de sécurité médicale au XXe siècle.Aujourd'hui, cependant, les critiques soulèvent des questions sur les impacts environnementaux et le processus d'examen et d'approbation des alternatives synthétiques au sang de limule.

Nous étudions sciences, technologies et politique publique, et a récemment publié un livre blanc examiner les enjeux sociaux, politiques et économiques associés à l’utilisation du limule pour produire du LAL.Nous considérons cette question comme un test pour des problèmes complexes qui touchent plusieurs agences et nécessitent une attention à la fois à la nature et à la santé humaine.

Une solution océanique

Les médecins ont commencé à injecter diverses solutions aux patients au milieu des années 1800, mais ce n'est que dans les années 1920 que le biochimiste Florence Seibert découvert que les réactions fébriles étaient dues à l'eau contaminée dans ces solutions.Elle a créé une méthode pour détecter et éliminer les substances qui provoquaient cette réaction, et cette méthode est devenue la norme médicale dans les années 1940.

Connu sous le nom de test pyrogène sur le lapin, les scientifiques devaient injecter des médicaments par voie intraveineuse à des lapins, puis surveiller les animaux.Un lapin fiévreux signifiait qu'un lot de médicaments était contaminé.

La méthode LAL a été découverte par hasard.Travailler avec des limules à la Laboratoire de biologie marine à Woods Hole, Massachusetts, dans les années 1950 et 1960, le pathobiologiste Frederik Bang et le chercheur médical Jack Levin remarqué que les animaux sang bleu coagulé d'une manière curieuse.Grâce à une série d’expériences, ils ont isolé l’endotoxine comme coagulant et ont mis au point une méthode pour extraire le LAL du sang.Ce composé gélifierait ou coagulerait presque instantanément en présence de toxines provoquant de la fièvre.

Chercheurs universitaires, entreprises biomédicales et États-UnisLa Food and Drug Administration a affiné la production de LAL et l'a mesurée par rapport au test sur le lapin.Dans les années 1990, LAL était le Méthode approuvée par la FDA pour tester les médicaments pour les endotoxines, remplaçant en grande partie les lapins.

La production de LAL nécessite la récolte de limules dans les océans et les plages, drainant jusqu'à 30% de leur sang dans un laboratoire et remettre les crabes vivants dans l'océan.Il y a un différend à propos combien de crabes meurent dans le processus – les estimations varient de quelques pour cent à 30 % ou plus – et sur les effets néfastes possibles sur les survivants.

Aujourd'hui, il existe cinq licences FDA Producteurs LAL le long des États-UnisCôte Est.La quantité de LAL qu'ils produisent et sa valeur de vente sont exclusives.

Appât contre biotechnologie

À mesure que la production biomédicale de LAL s'est intensifiée dans les années 1990, la récolte de limules a également augmenté pour les utiliser comme appât pour d'autres espèces, en particulier l'anguille et le buccin destinés aux marchés étrangers de fruits de mer.Au cours des 25 dernières années, des centaines de milliers – et dans les premières années, des millions – de limules ont été capturées chaque année à ces fins.Ensemble, les deux pêcheries tuent plus d'un demi-million limules chaque année.

Il n’existe pas d’estimation convenue de la population totale pour Limulus, mais le plus récent évaluation fédérale de la pêche au limule ont constaté que la population n’était ni en forte croissance ni en déclin.

Les défenseurs de l’environnement s’inquiètent, et pas seulement à propos des crabes.Des millions d'oiseaux de rivage migrer le long de la côte atlantique, et beaucoup s'arrêtent au printemps, lorsque les limules frayent sur les plages du centre de l'Atlantique, pour se nourrir de leurs œufs.Particulièrement pour noeuds rouges – une espèce qui peut migrer jusqu'à 9 000 milles entre la pointe de l'Amérique du Sud et l'Arctique canadien – se gaver d'œufs de limule fournit un regain d'énergie essentiel lors de leur voyage exténuant.

Les noeuds rouges étaient répertorié comme menacé en vertu de la Loi sur les espèces en voie de disparition en 2015, en grande partie parce que la pêche au limule menaçait cette source alimentaire clé.À mesure que les récoltes de crabes biomédicaux sont devenues égales ou surpasser les récoltes d'appâts, des groupes de conservation ont commencé à faire appel à l'industrie LAL pour trouver de nouvelles sources.

Alternatives biomédicales

De nombreux médicaments importants proviennent d’organismes vivants.La pénicilline, le premier antibiotique important, a été produit à l'origine à partir de moules.D'autres médicaments actuellement utilisés proviennent de sources telles que vaches, cochons, poules et poissons.L'océan est un source prometteuse pour de tels produits.

Lorsque cela est possible, synthétiser ces substances en laboratoire – en particulier les médicaments largement utilisés comme insuline – offre de nombreux avantages.C’est généralement moins cher et plus efficace, et cela évite de mettre les espèces en danger, tout en inquiétudes de certains patients sur l'utilisation de produits médicaux d'origine animale.

Dans les années 1990, des chercheurs de l'Université nationale de Singapour inventé et breveté le premier processus de création d'un composé synthétique de détection d'endotoxines utilisant l'ADN de limule et technologie de l'ADN recombinant.Le résultat, baptisé facteur C recombinant (rFC), imite la première étape de la réaction en cascade en trois parties qui se produit lorsque le LAL est exposé à une endotoxine.

Plus tard, plusieurs sociétés biomédicales ont produit leurs propres versions de rFC et de composés appelés réactifs recombinants en cascade (rCR), qui reproduisent l'intégralité de la réaction LAL sans utiliser de sang de limule.Pourtant, aujourd’hui, LAL reste la technologie dominante pour détecter les endotoxines en médecine.

La raison principale est que le NOUS.Pharmacopée, un organisme quasi-réglementaire qui fixe les normes de sécurité pour les produits médicaux, considère le rFC et le rCR comme des méthodes « alternatives » pour détecter les endotoxines, et leur utilisation nécessite donc une validation au cas par cas – un processus potentiellement long et coûteux.La FDA s’en remet généralement aux États-Unis.Pharmacopée.

Quelques grandes sociétés pharmaceutiques aux poches profondes se sont engagées à passer de LAL à rFC.Mais la plupart des producteurs de médicaments s’en tiennent à la méthode éprouvée.

Les groupes de conservation veulent que les États-UnisPharmacopée à certifier entièrement RFC pour une utilisation industrielle sans tests ni validation supplémentaires.À leur avis, les producteurs de LAL retardent l’approbation des RFC et des RCR pour protéger leurs marché de la détection des endotoxines.Les États-UnisLes producteurs de pharmacopée et de LAL rétorquent qu'ils font preuve de diligence raisonnable pour protéger la santé publique.

Changement en vue

Un changement pourrait arriver.Tous les principaux producteurs de LAL disposent désormais de leurs propres produits recombinants – une reconnaissance tacite vers laquelle les marchés et les réglementations évoluent. Limulus-des moyens gratuits de tester les endotoxines.

Les organismes de réglementation des pêches de l'Atlantique envisagent actuellement nouvelles limites de récolte pour les limules, et les États-UnisLa pharmacopée est conseils de pesée sur les alternatives recombinantes au LAL.Les commentaires du public seront sollicités au cours de l’hiver 2024, suivis par ceux des États-Unis.Examen de la pharmacopée et de la FDA.

Même si le rFC et le rCR ne reçoivent pas une approbation immédiate, nous pensons que la collecte de données plus complètes sur les populations de limules et l'exigence de plus de transparence de la part de l'industrie LAL sur comment il gère les crabes représenterait un progrès.Il en irait de même pour les sociétés médicales d’utiliser des produits recombinants pour les tests pendant le processus de fabrication, tout en conservant le LAL uniquement pour les tests du produit final.

Il n’est jamais facile d’élaborer des politiques sur des questions scientifiques complexes entre diverses agences.Mais à notre avis, des mesures progressives visant à protéger à la fois la santé humaine et l’environnement pourraient constituer des avancées importantes.